(三)疗程
给药次数应根据药物的消除速率、病情需要而定。对t1/2短的药物,给药次数相应增加,对于消除慢的或毒性大的药物应规定每日的用量和疗程。肝、肾功能减低时,应适当减少给药次数以防止蓄积中毒。
多数情况下,患者需要在一定时间内连续用药才能治愈疾病。机体连续多次用药后,其反应性逐渐降低,需要加大药物剂量才能维持原有疗效,称之为耐受性(tolerance)。耐受性在停药后可消失,再次连续用药又可发生。机体形成耐受性的机制有多种:药物诱导肝药酶,加速了自身灭活;连续用药使受体数量下调,对药物的反应性降低;机体调节机制产生适应性变化等。多数药物的耐受性是逐渐产生的,但也有少数药物在短时间内,应用几次后很快产生耐受,称之为快速耐受性(tachyphylaxis),如麻黄碱静脉注射3~4次后,其升压作用即消失,服药2—3天后平喘作用即可消失。此外,化学结构类似或作用机制相同的药物之间,机体对某药产生耐受性后,又对另一药物的敏感性也降低,如乙醇和巴比妥,能产生交叉耐受性(cross tolerance)。
各种抗菌药物的广泛应用,病原微生物为了生存,势必加强自身防御能力,抵御甚至适应抗菌药物,从而对抗抗菌药物作用,这是微生物的一种天然抗生现象。病原微生物对抗菌药物的敏感性降低、甚至消失,称耐药性或抗药性(resistance)。由一种药物诱发,而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药,致使化疗失败,称为多药耐药(muhidrug resistance)。耐药性的产生可能是病原体接触药物后未被杀死,导致基因突变或在胞质体内产生抗药因子(R因子),由此成为耐药菌株并能传给子代。
细菌并不可怕,可怕的是完全耐药。至今为止,还没有一种药物能完全避免耐药。昔日对青霉素非常敏感的金黄色葡萄球菌,如今基本对其耐药。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)出现,不仅对耐酶青霉素耐药,而且对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素类及克林霉素耐药,对MRSA引起的感染,可选用万古霉素与利福平联合治疗。
但随着万古霉素广泛使用,其敏感性逐渐降低,又出现了万古霉素的耐药菌。耐药菌已成为临床抗菌药物治疗一个非常棘手的问题。
某些药物,连续用药后,可使机体对药物产生生理的或心理的或兼而有之的一种依赖和需求,称为药物依赖性(drugdependence)。典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物。依赖性可分为身体依赖性(physicaldependence,又称生理依赖性physiological dependence)和精神依赖性(psychic dependence,又称心理依赖性psychologicaldependence)。身体依赖性是药物的生理反应,是由于反复用药所产生的一种适应状态,中断用药后可产生一种强烈的症状或损害,即为戒断综合征(abstinence syndrome),表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。其原因是由于长期服药,内源性阿片类物质内啡肽、脑啡肽、强啡肽等分泌下降,突然停药,内平衡失调,出现戒断症状。若采用逐渐减量停药,使内源性阿片肽逐渐恢复正常水平,可避免或减轻戒断症状出现。精神依赖性是使人产生一种要周期性连续性用药的欲望,产生强迫性用药行为,以满足或避免不适感,也称成瘾(addiction),用药目的是追求精神效应和欣快感,有强烈的渴求欲望,出现觅药行为。药物依赖性是药物滥 用的重要原因,为避免之,必须控制和慎用可能产生依赖性的药物,但对于慢性疼痛或癌症患者而言, 阿片类控释制剂、缓释制剂及透皮给药可避免出现峰浓度,减少或避免了成瘾、滥用的危险。