确切的病因不清楚，目前认为发病与以下因素有关。
1.吸烟为重要的发病因素。吸烟量越大，烟龄越长，患病率越高。烟草中的各种化学物质，如焦油、尼古丁等可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减弱、杯状细胞增生、黏液分泌增多、支气管黏膜充血水肿、黏液积聚而继发感染。慢性炎症及吸烟刺激黏膜下感受器，引起支气管平滑肌收缩，气流受限。同时，烟草、烟雾还可使氧自由基产生增多，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系统，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。
2.职业性粉尘和化学物质接触烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等职业性粉尘及化学物质时，尤其是浓度过大或时间过长，均可能产生与吸烟无关的COPD。
3.空气污染大气中的有害气体如二氧化硫、二氧化氮、氯气等对气道黏膜有损伤和细胞毒作用，可使纤毛清除功能下降，分泌增加，为细菌感染增加条件。
4.感染感染是COPD发生、发展的重要因素之一，也是本病急性加重的重要因素。感染病原体主要有流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌和支原体。
5.蛋白酶一抗蛋白酶失衡吸人有害气体或有害颗粒可以增加蛋白酶的产生和活性加
强，而抗蛋白酶的产生则降低，甚至加快其灭活。其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是活性最强的一种。
