喘息是支气管哮喘和喘息性支气管炎的主要症状。其基本病理变化是炎症细胞浸润,释放炎症介质,引起气道粘膜下组织水肿,微血管通透性增加,纤毛上皮剥离,气管分泌物增多,支气管平滑肌痉挛。细胞浸润包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞和中性白细胞等。释放的炎症介质有组胺、前列腺素D2、F2α、血栓素(TXA2)、白三烯(LT)及氧自由基等。喘息时气道反应性亢进。因此,除抗原能致变态反应性喘息外,寒冷、烟尘等非特异性刺激也可引起喘息。上述资料提示,抑制气道炎症及炎症介质是喘息的根本治疗。
一、肾上腺素受体激动药
本类药物因激动β受体,激活腺苷环化酶而增加平滑肌细胞内cAMP浓度,从而使平滑肌松弛。对各种刺激引起支气管平滑肌痉挛有强大的舒张作用。也能抑制肥大细胞释放过敏介质,可预防过敏性哮喘的发作。对炎症过程并无影响。长期应用可使支气管对各种刺激反应性增高,发作加重。目前主要发展对β2受体有高度选择性的药物,并以吸入给药,用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用药。
肾上腺素
对α和β受体都有强大激动作用。其舒张支气管主要靠激动β受体。α受体激动可使支气管粘膜血管收缩,减轻水肿,有利气道畅通。但α受体激动也收缩气道平滑肌,并使肥大细胞释放活性物质,有不利影响。现在本药仅作皮下注射,以缓解支气管哮喘急性发作。
麻黄碱
作用与肾上腺素相似,但缓慢、温和、持久。口服有效。用于轻症和预防哮喘发作。
异丙肾上腺素
选择作用于β受体,对β1和β2受体无选择性。平喘作用强大,可吸入给药。但心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。哮喘患者如有严重缺氧或剂量太大易致心律失常,甚至心室颤动、突然死亡。
β2受体激动剂
本类药物对β2受体有较强选择性,对α受体无作用。口服有效,作用维持4~6小时。采用吸入给药法几无心血管系统不良反应。但剂量过大,仍可引起心悸、头晕、手指震颤(激动骨骼肌β2受体)等。临床常用的有:
沙丁胺醇(salbutamol,舒喘灵)对β2受体作用强于β1受体,兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素1/10。口服30分起效,维持4~6小时。气雾吸入5分起效,维持3~4小时。近年来有缓释和控释剂型,可使作用时间延长,适用于夜间发作。
克伦特罗(clenbuterol)为强效选择性β2受体激动剂,松弛支气管平滑肌效为沙丁胺醇的100倍。口服30μg,10~20分起效,持效4~6小时。气雾吸入5~10分起效,持效2~4小时。心血管系统不良反应较少。
特布他林(terbutaline)作用与沙丁胺醇相似,即可口服,又可注射,是选择作用于β2受体药中唯一能作皮下注射的药。虽肾上素也作皮下注射用,但本品作用持久。皮下注射5~15分生效,30~60分达高峰,持续1.5~5小时。重复用药易致蓄积作用。
二、茶碱
茶碱(theophylline),能松弛平滑肌,兴奋心肌,兴奋中枢,并有利尿作用。其松弛平滑肌的作用对处于痉挛状态的支气管更为突出,对急、慢性哮喘,不论口服、注射或直肠给药,均有疗效,对喘息性慢性支气管炎,由于它能兴奋骨骼肌,可增强呼吸肌收缩力和减轻患者呼吸肌疲劳的感觉。茶碱短期应用能促进儿茶酚胺类物质释放。近年证明腺苷可引起哮喘病人支气管平滑肌收缩,而茶碱有阻断腺苷受体的作用。
茶碱难溶于水,为提高水溶性,与乙二胺或胆碱制成复盐为氨茶碱(aminophylline)、胆茶碱(choline theophylline)等供临床应用。茶碱的安全范围较小,尤其是静脉注射太快易引起心律失常、血压骤降、兴奋不安甚至惊厥。
三、M胆碱受体阻断药
各种刺激引起内源性乙酰胆碱的释放在诱发哮喘中有重要作用。M胆碱受体阻断剂能阻断乙酰胆碱作用,可用于治疗哮喘。例如异丙基阿托品(ipratropium)。吸入给药很少吸收。因此有明显扩张支气管作用,增加第一秒钟最大呼气量,而不影响痰液分泌,也无明显全身性不良反应。主要用于喘息型慢性支气管炎。
四、肾上腺皮质激素
糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。这一作用与其抗炎和抗过敏作用有关(详见第三十四章)。它能抑制前列腺素和白三烯生成;减少炎症介质的产生和反应;能使小血管收缩,渗出减少。糖皮质激素是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物。近年应用吸入治疗法,充分发挥了糖皮质激素对气道的抗炎作用,也避免了全身性不良反应。
倍氯米松
倍氯米松(beclomethasone)为地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松强500倍。气雾吸入,直接作用于气道发生抗炎平喘作用,能取得满意疗效,且无全身不良反应,长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。可以长期低剂量或短期高剂量应用于中度或重度哮喘患者,对皮质激素依赖者,可代替泼尼松的全身给药,并使肾上腺皮质功能得到必得。本品起效较慢,故不能用于急性发作的抢救。长期吸入,可发生口腔霉菌感染,宜多漱口。
氟尼缩松(flunisolide)作用与倍氯米松相似,但作用时间较长,一天用药2次。