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婴儿胆汁淤积是婴儿时期的常见疾病，由多种病因引起，兹就其发病机制和诊断思路介绍如下。北京301医院小儿内科杨光
1 婴儿胆汁淤积和淤胆性肝病
1.1 什么是婴儿胆汁淤积(cholestasis in infancy)
胆汁是人体的重要消化液。胆汁由肝细胞产生，分泌经胆管系统，最后排至十二指肠内，帮助脂肪的消化和吸收。因各种病因使胆汁的产生、分泌或在胆管系统内流动不畅，未能全部排至小肠内，在肝胆内淤积，是谓胆汁淤积(cholestasis)。发生在婴儿(包括新生儿)期的，称婴儿胆汁淤积。因胆汁淤积发生的部位不同，分为：①肝细胞性胆汁淤积;②胆管性胆汁淤积和?昆合性胆汁淤积。胆管性胆汁淤积又可再分成肝内胆管性胆汁淤积和肝外胆管性胆汁淤积。
其典型的临床表现为：黄疸、瘙痒、粪便尿液颜色改变和血生化异常。人体的红细胞衰老后产生的非结合胆红素，都必须经过肝细胞的作用转变为结合胆红素，然而通过粪便和尿液排出体外。胆汁淤积后，一方面经肠道随粪便排出的结合胆红素量减少或缺如，使粪便颜色变浅或呈陶土色。相反地，随尿液排出的胆红素却增加，使尿液变深，呈深黄或褐色。另方面，胆汁淤积后肝脏转化胆红素的能力降低，因此血中总胆红素和结合胆红素的量均增加，产生黄疸。
此外，胆汁淤积时肝内合成类鸦片肽增加，泄漏至血液循环内，作用于中枢神经系统及皮肤中的类鸦片受体引起瘙痒。同时，胆盐仍是刺激皮肤引起瘙痒的原因之一。婴儿可能因神经敏感性不足，既便胆汁淤积，也很少有瘙痒发生。血生化中除总胆红素和结合胆红素值增高外，还有总胆汁酸和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)增高。
1.2 什么是婴儿淤胆性肝病(cholestatic hepatopathy in infancy)
淤胆性肝病全称胆汁淤积性肝病，兼有胆汁淤积和肝病两方面的症象。后者表现为肝细胞病变及由此引致的病理性肝脏体征：患婴在右侧锁骨中线肋下扪及大于2.0～2.5cm大小的肝脏和(或)肝脏质地变硬;以及血丙氨酸转氨酶(ALT)或伴天门冬氨酸转氨酶(AST)增高。其发生病因有二：①致病因素同时累及胆管系统和肝细胞，如CMV肝炎;②由于胆汁淤积后，继发性肝细胞损害，如先天性肝外胆管闭锁患儿大多在2—3个月后继发胆汁性肝硬化。
2 婴儿肝细胞性胆汁淤积的发病机制及常见疾病
2.1 肝细胞性胆汁淤积的发病机制
人类的胆汁中主要固体成分为胆汁酸(约占正常胆汁固体成分的85%)，还有少量的结合胆红素和重金属等。胆汁酸在肝细胞内由胆固醇代谢而成，属于初级胆汁酸，主要成分是胆酸和鹅脱氧胆酸。从胆固醇生成胆汁酸需要经过11个步骤，至少需要15种酶参与。
在合成过程中，如有代谢酶缺陷，就不能合成正常的胆汁酸;同时也失去了将胆汁排泌至肝细胞外的能力。肝细胞内合成的胆汁酸需藉肝细胞毛细胆管膜上的转运蛋白如胆盐输出泵(bile salt excretion pump，BSEP)和多耐药蛋白(muhidrug resistant protein，MRP)将其分泌至毛细胆管内。BSEP依赖ATP，有防止胆盐在肝细胞内积聚、损伤肝细胞的作用。胆酸与鹅脱氧胆酸在排出肝细胞前，需分别先与甘氨酸和牛磺酸结合形成甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸，再与电解质结合成胆盐。这些结合型初级胆汁酸随胆汁进入小肠参与脂类的消化吸收后，大部分不经变化被重吸收入门静脉循环。约1/4的结合型初级胆汁酸在小肠和结肠上段经肠道细菌丛等作用，形成次级胆汁酸，也多被重吸收回肝。胆盐需藉肝细胞底侧膜上、钠依赖牛磺胆酸共转运体(sodium dependent taurocholate coffanspoaer，NTCP)帮助吸收。这样组成胆汁酸的肠肝循环。
若胆汁酸合成和分泌障碍，不仅使毒性的胆汁酸中间合成产物在肝细胞内积累，损伤肝细胞。同时溶解肝细胞浆膜，使含γ-GT的浆膜碎片释人血液，而使γ-GT增高。且导致结合胆红素在肝细胞内淤积，使肝细胞黄染。
2.2 常见疾病
(1)先天性胆汁酸合成障碍，现知有：①3β-羟基C27类固醇脱氢酶(3-HSD)缺陷;②△4-3-氧固醇-5β还原酶缺陷;③氧固醇7α羟化酶异构酶缺陷;④2-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷;⑤三羟基粪烷酸血症(tri-hydroxycoprostanic academia，THCA)。这些患婴多在出生后不久患病，发生程度不等的胆汁淤积和淤胆性肝病、肝硬化。在此类患儿γ-GT未受到影响。
(2)进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)。其中I型又称Byler病，是由于P型ATP酶和氨基磷酸转位蛋白缺陷。II型由于毛细胆管胆盐输出泵(BSEP)缺陷。患婴生后发生进行性胆汁淤积，但无胆管增生，然有肝小叶和汇管区纤维化。血γ-GT正常。IIl型由于毛细胆管磷脂酰胆碱转运缺陷。病孩黄疽不重，可有明显的胆管增生及汇管周围纤维化。血γ-GT增高。
(3)良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepara：cholcstasis)，多可能由于胆盐分泌调节缺陷。反复发生重度胆汁淤积，瘙痒，黄疸，脂肪泻及体重下降。发作期间肝功能正常。
3 婴儿胆管性胆汁淤积的发病机制和常见疾病
3.1 胆汁在胆管系统内的汇集和流动障碍
人类的胆管系统起始于肝小叶内肝细胞间毛细胆管(bile duct，内径1~2μm)，流经Hering管(闰管、赫林管，内径<15μm)、小叶间胆管(interlobular duct，又称终末胆管terminal bileduct，内径15~l00μm)、隔胆管(septal duct，内径100~300μm)、段间胆管(area duct，内径300～400μm)、叶间胆骨(segmental duct，内径400～8001xm)、左右肝管(hepatic duct，内径3~4mm)，至肝总管(由左、右肝管在肝门内或外处汇合[而成，内径5mm)(以上均为成人数据)。
胆管均由单层上皮细胞组成，在肝内胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细胆管膜围成。此处肝细胞膜表面有微绒毛伸入毛细胆管内，以增加其表面积。毛细胆管两侧相邻的肝细胞胞膜互相融合形成紧密连结，以与窦状隙(肝毛细血管)相隔。肝细胞内的肌动蛋白和肌球蛋白围绕着毛细胆管，这些蛋白的收缩推动胆汁沿着毛细胆管流向胆管系统。Hering管由上部的肝细胞和下部的胆管上皮细胞组成马槽形相连而成。
因此肝细胞病变时，均可使毛细胆管和Hering管腔受挤变窄，影响胆汁向小叶间胆管的畅通流动。胆汁在胆管系统内淤积使胆管内压增高，最后导致毛细胆管两侧的紧密结合断裂，胆汁及其内含物胆汁酸、结合胆红素渗漏至肝脏的窦状隙，使患婴血液内的含量增高。小叶间胆管数量减少，以后各级胆管病变，均可使胆管系统容积减少，使胆流不畅或阻塞，引起胆管性胆汁淤积。
3.2 常见疾病
(1)肝外胆管性胆汁淤积，主要见于先天性肝外胆道闭塞和胆总管囊肿。前者最常见，其发生率约为l/10000。患婴出生后不久就出现胆汁淤积的临床表现，黄疸闩益加重。一般于生后2—3个月起就继发淤胆性肝病和肝硬化，预后不佳。后者由于胆总管局部囊性扩大，使病变上段胆汁不能顺利通下，腹部町扪及肿大的囊性包块。
(2)肝内胆管性胆汁淤积，主要见于①肝内胆管缺如 (paucity of intrahepatic bile ducts)。在正常婴儿的肝组织，每个汇管区约有0.9~1.8个肝小叶间胆管。可因感染、代谢及内分泌疾患伴发此病，使胆管数量明显减少。Alagille综合征是同时伴有心脏、脊椎和眼病变的先天性疾病。②Caroli病，即先天性肝内胆管囊性扩张症，主要发生于肝内中小胆管，可伴发胆管炎。如果病变范围较广，影响胆汁畅通。伴有肝纤维化时称Caroli综合征。③硬化性胆管炎，肝内大胆管硬化、阻断胆流。④郎罕细胞性组织细胞增生症：郎罕细胞浸润胆管，阻塞胆流。
4 混合性胆汁淤积的发病机制和常见疾病
4.1 发病机制主要见于婴儿期各种肝脏疾病: 患婴弥漫性肝细胞病变，肝细胞合成胆汁酸和分泌胆汁酸至毛细胆管受阻。有的还影响肝细胞回吸收血液中的胆汁酸，使血胆汁酸增高。引起肝细胞性胆汁淤积，此外，由于肝细胞病变，使毛细胆管和Hering管受压变形、狭窄，影响胆汁向胆管系统汇集;严重肝病和肝硬化时又可使肝内中小胆管受压、变形，引起胆管性胆汁淤积。
4.2 常见疾病
(1)感染性肝病中最常见的是婴儿期CMV感染，引起弥漫性肝细胞病变和胆管上皮病变，产生淤胆性肝病;婴儿尤其新生儿，在革兰阴性菌(埃希菌属多见)时，会引起肝脏病变和肝内胆汁淤积。
(2)代谢性肝病如半乳糖血症、酪氨酸血症、希特林蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatk， cholestasis caused by citrin deficiency，NTCCD)，这些疾病的代谢不全产物损伤肝脏引起淤胆性肝病。
(3)新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutfition associated cholestasis，PNAC)，据报道，新生儿的PNAC发生率为7.4%~84.0%。发病相关的危险因索很多，可能与早产、肠外营养持续时间、胃肠道旷置、热卡供给量偏高、感染、营养液成分、胃肠道合并症等有关。主要病变还是肝细胞受损引起的胆汁淤积”。
5 婴儿胆汁淤积的诊断思路
5.1 首先要确定婴儿胆汁淤积的诊断
对黄疸婴儿都要仔细观察其粪便颜色，如果患儿粪便的颜色明显较浅，就要怀疑胆汁淤积的可能，进一步作肝功能和血生化检查。如果血清总胆红素值增加，其中结合胆红素即直接胆红素值占总胆红素值30%以上(一般都在50%以上)，就可疑诊。若同时血总胆汁酸值明显增高，则可确认。此时应同时检查患婴，发现病理性肝脏体征和sALT增高，就可诊断为淤胆性肝病。
5.2 及早发现肝外胆道闭锁
在胆汁淤积患婴：和必须及早发现先天性肝外胆道闭锁。因为在继发肝硬化前，手术纠治，预后较好。先天性肝外胆道闭锁有3特点：①先天性。患儿生后经过短时期的病情累积阶段，就会较早出现胆汁淤积的二大临床表现，即黄疸和粪便颜色较浅，并随着年龄增长，黄疸日益加深。粪便颜色则可因病情加重后，部分结合胆红素从血流中向肠腔内透出而转为黄色，然颜色深度远不及尿黄程度。②胆汁淤积完全、严重，病程中绝无黄疸波动发生。③病程2-3个月后继发肝硬化，患儿肝脏日益增大转硬，且有脾脏肿大和肝功能明显异常。对疑似患婴可通过典型病史、体检、肝胆超声检查、动态十二指肠引流检测胆汁、肝组织学检查、外科手术等予以确诊。
5.3 区别CMV性胆汁淤积性肝病或其他相似疾病
在排除先天性肝外胆道闭锁后，对胆汁淤积性肝病患婴，主要鉴别CMV感染抑或代谢性肝病或肝内胆管性胆汁淤积。CMV肝炎的诊断，必要具有CMV活动性感染的实验室依据如尿CMV培养阳性、血CMVPP65阳性或血CMV IgM阳性。CMV肝炎多是自限性疾病，急性期过后，病情会逐渐好转。一般来说肝肿大不会超过5cm;除血胆红素值增加外，ALT值大多不超过300U/L。此外血糖、血氨多正常。而代谢性肝病(包括胆汁酸合成缺陷)及肝内胆汁淤积，都为难治性疾病，临床上不难与CMV肝炎鉴别。
5.4 进一步诊断那些难治性疾病
本文前述的先天性胆汁酸合成缺陷、PFIC、肝内胆管缺如以及半乳糖血症，酪氨酸血症、希特林蛋白缺陷导致的胆汁淤积等均为难治性疾病。病因不除，疾病日趋恶化，最后多因肝硬化及全身多脏器受累而亡。可通过尿有机酸、血氨基酸等检测、肝组织学病理及生化检查子以诊。
